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Nature:造成肿瘤突变的基因,很多不在染色体上?

字号+ 作者:基因谷 来源:药明康德/学术经纬 2017-02-15 17:28 我要评论( )

从遗传信息上讲,肿瘤就像是一锅大杂烩同一个肿瘤中,不同细胞可能带有完全不同的基因突变。肿瘤学家们认为,这类遗传信息的异质性推动了肿瘤异常快速的进化,导致了耐药性的产生。本周,发表在《自然》杂志上的一篇文章深入研究了这一问题。来自加州大学圣

从遗传信息上讲,肿瘤就像是一锅大杂烩——同一个肿瘤中,不同细胞可能带有完全不同的基因突变。肿瘤学家们认为,这类遗传信息的异质性推动了肿瘤异常快速的进化,导致了耐药性的产生。本周,发表在《自然》杂志上的一篇文章深入研究了这一问题。来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现,大约40%的肿瘤细胞系中存在大量“非染色体DNA”,即染色体外的DNA(extra-chromosomal DNA,ecDNA)。这些DNA往往以环状的形式出现,上方带有多个致癌基因。这个颠覆性的发现,也许能够解释肿瘤细胞为何会发生快速突变,产生异质性。

 

在学术界,ecDNA并没有得到太多重视。“大家认为它不是很重要,只是偶尔在一些肿瘤里出现的奇怪现象罢了,”本项研究的负责人Paul Mischel教授说道:“但我们意识到,人们对于肿瘤ecDNA的认识还有着漏洞。”2014年,Mischel教授的团队在《科学》杂志上刊文,发表了一个重要的成果——研究人员发现,胶质母细胞瘤会将带有突变EGFR基因的ecDNA去除,从而让靶向EGFR的药物失效。这支持了ecDNA在肿瘤耐药性产生过程中的关键作用。

 

然而技术限制了对ecDNA的研究。尽管下一代测序技术能很好地定量分析特定基因序列,它却无法区分这段序列来自染色体,还是染色体外。为了解决这一难题,本篇论文的第一作者Kristen Turner博士开发了一种图像处理软件。它能在有丝分裂的中期对DNA进行分析。这一时期的好处在于染色体处于高度浓缩状态,ecDNA也就更容易显现出来。

用图像处理软件对有丝分裂中期的DNA进行分析(图片来源:《自然》)

 

Turner博士等人从117名患者的肿瘤细胞系中提取了2572个肿瘤细胞,用于分析。此外,他们还使用了8个非癌性的普通细胞样本,以及10个能够永生,但同样非癌性的细胞株作为对照。研究发现,大约有40%的癌症会让细胞产生ecDNA。在异种移植的脑肿瘤模型中,出现ecDNA的概率更是高达90%。与之相反,在正常细胞中,几乎检测不到ecDNA的存在。

 

ecDNA在癌细胞中非常普遍(图片来源:《自然》)

 

接下来,研究人员利用计算机,模拟出了细胞分裂过程中,ecDNA的分离模型。由于ecDNA没有着丝粒,它们在细胞分裂的过程中不受纺锤体的控制,这让它们以随机的状态分配到两个子细胞中。于是,不同的细胞完全可能带有不同拷贝数的ecDNA,这增加了肿瘤异质性的产生风险。

 

“我们发现,如果ecDNA上带有致癌基因,和染色体上的致癌基因相比,它们能更快地累积到一个很高的水平,并且持续更久的时间。”Mischel教授说道。

 

“这是首个在多种肿瘤类型中分析ecDNA出现频率的综合研究。这些结果表明ecDNA的产生有多么普遍,也说明了ecDNA在让肿瘤应对选择压力时的重要性,”英国Francis Crick Institute的知名肿瘤科学家Charles Swanton教授说道:“ecDNA比染色体上的DNA更不稳定,可能对肿瘤的进化产生重大影响。”

 

接下来,研究人员想要确定ecDNA如何在患者的肿瘤中起作用,也将把它们与不同的临床表型进行联系。

 

参考资料:

[1] Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity

[2] Non-Chromosomal DNA Drives Tumor Evolution

[3] Cancer genes hide outside chromosomes

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